醫藥開發新顯學 - 胜肽藥物的治療與應用

2020-04-08

關鍵字:生技醫藥胜肽合成

醫藥開發新顯學 - 胜肽藥物的治療與應用

胜肽藥物近況與發展趨勢

胜肽藥物介於小分子與蛋白質藥物之間,擁有獨特的生化和治療性,能影響蛋白質間相互作用(Protein–protein interactions,PPI),例如能作用於細胞內受體酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase)等分子,影響離子運送(Ion transportation)、核酸轉錄(Transcription)和後轉譯修飾(Posttranslational Modification)等一系列酵素活性。

以胜肽作為治療的方式隨著時間的推移而不斷發展,從天然來源分離的胜肽到人工合成的胜肽,胜肽藥物治療策略已成為全球的趨勢。每年有超過22種的胜肽藥物開發在進行,目前全球已有超過400種肽類藥物正在開發中 。

胜肽藥物有哪些?

在目前已開發與研發中的胜肽藥物,以「功能」區分,大致有以下幾類:

  1. 抗發炎胜肽(Anti-Inflammatory Peptides)
    例如9Pbw3-D與Delmitide,能藉由調節發炎介質(Inflammatory Mediators)的表現與活性,達到抗發炎作用。
  2. 抗高血壓胜肽(Anti-Hypertensive Peptides)
    例如RI-Catestatin能抑制兒茶酚胺(Catecholamine)的釋放,達到抗高血壓的功用。
  3. 糖尿病治療胜肽
    Liraglutide的序列與類升糖素胜肽(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)相似,能控制糖尿病病人的血糖,作為降血糖藥物。
  4.  抗微生物胜肽(Anti-Microbial Peptides)
    (1) 抗菌胜肽(Anti-Bacterial Peptides)
    Tyrothricin為第一個商業化的抗生素,為gramicidin與tyrocidine兩段胜肽的混合物,可破壞細菌的細胞膜以達抗菌效果。
    (2) 抗生物膜胜肽(Anti-Biofilm Peptides)
    如RI-JK3、DJK-5,能阻止病原菌形成生物膜。
    (3) 抗病毒胜肽(Anti-Viral Peptides)
    在in-vivo研究中顯示,於細菌和病毒感染之前進行舌下給予NKLP27,可以顯著減少病原體在組織中的傳播和複製。
    (4) 抗真菌胜肽(Anti-Fungal Peptides)
    例如AEC5胜肽,研究顯示可抑制隱球菌的生長。
  5. 抗癌胜肽(Anti-Cancer Peptides)
    RGD-Peptide可誘導癌細胞死亡,降低腫瘤的生長速度。
  6. 胜肽疫苗(Peptide Vaccine)
    胜肽疫苗通常是以合成的胜肽模仿來自病原體的蛋白質,讓接種疫苗的接受方產生可對抗病原體的抗體,更多細節可參考上一篇文章「對抗疾病的有力武器 - 胜肽疫苗知多少?

與其它藥物相比,胜肽藥物的優勢是……?

胜肽藥物不僅能參與蛋白質間交互作用,因此選擇性較高,也擁有小分子較容易穿透細胞、抵達標的之特性。近十年來胜肽合成的技術快速發展,人工合成胜肽容易以現有化學方式分析純度,能確實將目標胜肽與雜質或副產物分離以精確控制藥物純度,避免如傳統減毒疫苗可能存在生物性不純物(Biological impurities)而引起其它免疫反應的問題。

由於自動胜肽合成儀的問世,使得大量合成胜肽不再是難事,也使胜肽藥物具有經濟性、加速醫藥研發的速度。拜化學合成技術的進步發展所賜,如今科學家們已可改善自然界胜肽無法達到的特性,例如具有螺旋結構活性的胜肽通常很難於溶液中保持穩定的二級結構,於是能以人工方式合成裝訂胜肽(Stapled peptides)使胜肽保持於穩定的二級結構。

胜肽合成技術的進步促進胜肽藥物的發展

裝訂肽胜的形成能提供外部支撐,讓胜肽能穩定保持於α螺旋結構,利用控制裝訂鏈(Linker)的長度與改變裝訂位置,來觀察不同的設計對於蛋白質交互作用的影響,藉此改善胜肽藥物可發揮的功用。

Dr. Ferrer與哈佛大學的Greg教授合作,利用自動微波胜肽合成儀合成裝訂胜肽,研究裝訂胜肽於p53 pathway中產生的功能。因自動胜肽合成儀的合成速率快、純度高,有效促進研發的進度。他們的研究著重於MDM2與p53相互作用,開發能夠結合MDM2和活化p53功能的裝訂胜肽,再藉由p53的活化能防止基因突變與腫瘤的形成。

圖1. VIP116裝訂胜肽

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參考文獻