經皮吸收是什麼?從原理到常見的經皮吸收試驗系統

2021-11-26

關鍵字:經皮吸收

經皮吸收是什麼?從原理到常見的經皮吸收試驗系統

對於非專業人士來說,經皮吸收是個很陌生的名詞,日常生活中其實有無數產品與經皮吸收有關,例如止癢軟膏、痠痛貼布、尼古丁貼片、止痛貼片、眼藥水、乳液、保養精華液,甚至連網路上謠傳的經皮毒等,都跟經皮吸收有關。到底經皮吸收是什麼?經皮吸收指的是外用藥物或化妝品的有效成份透過皮膚到達身體不同層面作用的過程,經皮吸收相關的研究在20 世紀下半葉已經越來越多見,藥物能通過皮膚進行精確和可重複的給藥以獲得全身性效果。

若要研究有效成分的經皮吸收效率與劑量,最直接的做法是取受試者(或動物)的血液(或尿液)來分析藥物(或代謝物)濃度,但這種作法除了成本高以外還有倫理道德問題;故此,在動保意識抬頭的現今社會,國內外法規已逐漸禁止用動物測試化妝品功效,台灣亦於105年三讀通過化粧品衛生管理條例部分條文修正案,建議禁止化妝品在動物身上測試,所以用經皮吸收系統進行經皮吸收試驗已成為主流,這類系統也已收載到美國藥典USP<1724>當中,廣泛用於評估藥物、化妝品、保養品等擴散穿透皮膚的效率,為各種藥品、乳霜、乳液、面膜、精華液等產品之體外試驗絕佳工具。

在開始介紹經皮吸收系統的運作方式之前,我們先從經皮吸收的優點以及其擴散路徑開始說起,增加你對經皮吸收的了解,最後再說明幾種常見的經皮吸收試驗系統,讓你了解這些實驗設備的差異。

經皮吸收的優點

經皮吸收比起傳統的口服用藥或針劑,有著許多額外的好處:

  1. 有效地維持一定給藥速率。
  2. 避免口服吸收造成的首渡效應而降低藥效。首渡效應意指藥物經過消化系統與肝臟代謝後產生的藥效降低。
  3. 想停藥時可以快速停藥。
  4. 沒有針劑注射的疼痛感與傷口感染風險。
  5. 有效期長,可減少給藥頻率。
  6. 可在投藥處發揮最大療效,也大幅降低其他部位的劑量與副作用。
  7. 避免傾洩效應(dumping effect)。什麼是傾瀉效應? 一般口服和注射的給藥方式在初期藥物濃度很高,但隨後濃度會漸漸下降,因此須在一定的時間間隔內反覆投藥以保持藥效,如此可能造成血液中藥物濃度出現高峰及低谷的鋸齒狀分布,高峰時可能有副作用,而低谷時藥效又可能不足。

經皮吸收的主要路徑

皮膚作為人體的第一道防線,能夠阻隔外界異物以及病菌的入侵,所以藥物要穿透皮膚不是件簡單的事,不是抹上去就能有藥效的,藥物得從以下三種途徑進入人體:

  1. Transcelluar:直接穿透角質層。
  2. Intercelluar:由角質細胞間隙進入。
  3. Transappendageal:從附屬器官開口進入,如毛囊、汗腺、皮脂腺等。

從附屬器官開口進入的穿透速率較前兩者快,大分子及親水性藥物,或離子型態藥物都是以此途徑,但皮膚附屬器官僅占皮膚總面積的0.1%,因此經皮吸收還是以前兩種穿透方式為主。

圖1:經皮吸收的三大主要途徑

常見的經皮吸收試驗儀器

常見的經皮吸收實驗設備有四種,分別為垂直擴散槽、浸沒槽、槳盤式法與圓筒型旋轉式法,依藥品或妝品的設計選擇適合的試驗設備。我們先從最常見也是最廣用的垂直擴散槽說起。

  1. 垂直擴散槽 (USP<1724> Vertical Diffusion Cell,又稱VDC或Franz Cell)

一種簡單、可靠、常見且價格相對經濟的的經皮吸收試驗設備,適用於液態製劑(如眼藥水、精華液)、半固型製劑(乳膏、軟膏、凝膠等)、貼布的經皮吸收試驗,用來模擬這些藥物或化妝品穿透皮膚的速率。你可以在美國藥典USP<1724>中找到垂直擴散槽的設計細節,而基礎設計概念可見圖2。

VCD
圖2:垂直擴散槽設計以及取樣方式

垂直擴散槽的設計概念很易懂,擴散槽內部則由膜片分隔為上下兩個腔室,膜片可以是人皮、豬皮、鼠皮、人工皮與人工膜;由於人皮算是一種器官,無法在台灣販售,所以初期試驗大多以人工皮與人工膜為主。在膜片上方的給藥腔室用來放藥物,像是軟膏、乳液、精華液或是貼布等,下方的溶媒腔室則放置溶媒;常用的溫度是32°C和37°C,所以垂直擴散槽外部必須以的循環水包圍,讓溶媒溫度維持。

進行經皮吸收試驗時,放置於膜片上方的藥物會以擴散的方式緩緩穿過膜片,進入下方的溶媒中,實驗人員再定時從溶媒腔室取出定量溶媒,拿到分析儀器中測量藥物濃度,進而得知藥物穿過膜片的速率和濃度。此外,為了避免溶媒濃度擴散不均勻,實驗期間溶媒須不停攪拌,所以擴散槽底部設有磁力攪拌裝置。

USP<1724>的垂直擴散槽實驗要點
項目要點
腔室開口尺寸給藥腔室下方開口與溶媒腔室上方開口的直徑誤差應在5%內,且給藥腔室下方開口尺寸必須可以覆蓋溶媒腔室上方開口
溶媒腔室體積確認溶媒腔室體積符合購買規格
樣品量通常200~400mg
實驗溫度通常為32 ± 0.5°C。陰道、肛門用藥則為37 ± 0.5°C
實驗轉速通常為600 RPM(±5%)
實驗時間通常4~6小時
取樣時間取樣時間上誤差不得超過2 mins
溶媒要求具備溶解藥物的良好能力。理想上,在實驗結束時溶媒中的藥物濃度越低越好。實驗結束時,藥品在溶媒中的溶解度不能超過10%
溶媒除氣需要,除非藥典個論(monograph)另有說明
膜片使用若有需要,使用前至少在溶媒中浸泡30 mins
組裝膜片與溶媒接觸的地方必須密合、無氣泡產生

若你曾使用傳統的垂直擴散槽,你一定會知道,為避免循環水管線長菌,必須定期排空並更換循環水,而且連接的水管眾多,讓系統看起來十分雜亂。目前市面上已經有構造更加簡單的乾熱式經皮吸收裝置。除了擴散槽的裝設大幅簡化之外,加熱方式改為電熱式,再也不需要清理與更換循環水,甚至可以擴充為全自動取樣,你再也不需要守在機台前面自己取樣了!

乾熱式經皮吸收裝置
經皮吸收自動取樣系統
  1. 浸沒槽 (USP<1724> Immersion Cell)

如果你想測試的藥物需要比垂直擴散槽更大的溶媒體積,浸沒槽就是一個好選擇。浸沒槽適用於半固形製劑,你可以在美國藥典USP<1724>中找到相關規範。浸沒槽同樣會用到膜片來隔開藥物與溶媒,它與垂直擴散槽最大的差別在於溶媒體積更大,且藥物是放在膜片下方,而非上方。此外,浸沒槽的實驗需要用到藥物溶離試驗機。

浸沒槽可與溶離試驗機的槳式法(Apparatus 2 – paddle)配合使用,溶媒體積可從100mL~4L不等,但最常使用的體積是200 mL。通常藥物溶離試驗機的溶離杯尺寸為1000mL,如果分析人員想要使用更小的溶離杯(例如150mL),則需要換成小溶離杯與小槳(如圖4)。

Immersion Cell
圖5:浸沒槽外觀
USP<1724>的浸沒槽實驗要點
項目要點
裝置位置要求槳與膜片之間的距離須為2.5cm
溶離試驗機規範與USP<711>的槳式法溶離試驗要求相同
溶媒腔室體積確認溶媒腔室體積符合購買規格
樣品量通常300mg~2000mg
實驗溫度32 ± 0.5°C或37 ± 0.5°C
取樣次數至少5次
實驗時間通常4~6小時
膜片尺寸通常為2.5cm
膜片使用若有需要,使用前至少在溶媒中浸泡30 mins
組裝盡可能避免氣泡殘留在膜片與藥物的接觸面上
*想進一步了解溶離試驗機的驗證規範? 按這裡
  1. 槳盤式法 (USP<724> Apparatus 5 – Paddle over Disk)

如果垂直擴散槽的溶媒體積太小,不適合你想測試的貼布,那麼槳盤式法就是個好選擇,你可以在美國藥典USP<724>中找到相關規範。

Apparatus 2 - paddle
圖6:槳盤式法

這個經皮吸收實驗方式需要用到藥物溶離試驗機、美國藥典USP<711>中提到的槳式法(Apparatus 2 – paddle)以及固定貼布的圓盤組件。

根據美國藥典USP<724>中的規範,貼布會被固定在一個圓盤組件中,放置於溶離杯底部,並與槳的底部平行。槳與圓盤組件的距離為25 ± 2mm。實驗溫度設定在32 ± 0.5°C,此實驗通常取三次樣,間隔以小時計(可以是一小時、兩小時甚至更多),取樣時間誤差需在2%的取樣時間內,若2%會超過15分鐘,則以15分鐘計。

  1. 圓筒型旋轉式法 (USP<724> Apparatus 6 – Rotating Cylinder)

同樣用於貼布,而且可以用更大的貼布,例如5 x 14cm,甚至是10 x 14cm,也同樣需要藥物溶離試驗機,在美國藥典USP<724>中也能找到相關規範,內容提到此實驗需要Cuprophan透析膜與Dow Corning MD7-4502矽膠黏合劑,以便將貼布固定在不鏽鋼圓筒上,圓筒底部至溶離杯底的距離須為25±2 mm,實驗溫度設定在32±0.5°C。

Apparatus 6 - Rotating Cylinder
圖7:圓筒型旋轉式法

結論

在動物試驗已經逐漸不被接受的現在,不管你是做外用藥物還是化妝品,大概都得準備一台經皮吸收試驗裝置,才能研究有效成分穿透皮膚的效率,但哪一種經皮吸收裝置適合你呢?

垂直擴散槽 (VDC/Franz Cell)是最常見且經濟的經皮吸收裝置,可用於液體、半固形製劑、甚至是貼布等樣品,非常廣用,但若實驗需要更大的溶媒體積(例如100mL以上),那你就得選擇其他設備了,像是適用於貼劑與貼布的槳盤式法(Apparatus 5 – Paddle over Disk)與圓筒型旋轉式法(Apparatus 6 – Rotating Cylinder)。如果是半固形製劑,則可以選擇浸沒槽 (Immersion Cell)。

欲了解更多的儀器資訊與實驗細節,歡迎來電洽詢 02-2728-2767或 來信與我們聯繫

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