藥品安全一向是民眾所關注的議題，因此藥品中所含的成份需受到嚴格的監測與控管，其中亦包含了藥品中元素不純物。面對ICH Q3D、美國藥典USP<232>、USP<233>、中華藥典<2233> 與中華藥典<2235> 全面實施的新挑戰，本篇將針對藥品元素不純物的規範與元素不純物的分析流程做介紹，包含了密閉式消化於元素不純物分析的前處理應用，提供能輕鬆解決新通則所帶來挑戰的方案。
元素不純物新檢測法已全面取代傳統比色法
已有 100 多年歷史的美國藥典 USP<231> 檢測方法，使用傳統的比色法來確認樣品中的重金屬是否超出限值；此方法存在著主觀目測比對的誤差，無法對特定重金屬元素定量，且十分耗時、耗人力，數據結果與回收率的判讀也會因為分析者的不同而有顯著的差異，因此自 2018 年 1 月 1 日起 USP<231> 已被 USP<232>、<233> 所取代。
由於全球藥品查驗登記法規協和化，中華藥典第九版亦更新了藥品元素不純物規範，通則<2233> 元素不純物-限量以及<2235> 元素不純物-分析方法已於2022年8月1日生效，且衛福部公告訂定「推動元素不純物管控實施方案 (ICH Q3D)」自2023年1月1日起施行。
在 ICH Q3D* 、USP<232> 以及中華藥典<2233> 章節中收錄了藥品中 24 種元素不純物與容許上限。這些元素可能天然存在於藥品成分當中，也可能經由製造中的有意添加、或透過與製程設備的接觸後轉移；故根據每種元素的毒性以及出現在藥物中的可能性來進行風險評估分類，區分為四個等級：Class 1、 Class 2A、2B 與 Class 3。USP<233> 與中華藥典<2235> 中則提供了元素不純物檢測的程序，包含藥物原料與藥物成品的樣品前處理與分析程序。
*ICH為國際藥品法規協和會（International Conference on Harmonization）之簡稱，此會旨在將各國紛歧之藥品上市前查驗登記、上市後市場管理法規等加以協和化，進而成為國際可共同參考的規範。
ICH Q3D、USP<232> 與中華藥典中收錄管理的24種元素不純物
| 元素 | 分級 (Class) | 元素 | 分級 (Class) |
|---|---|---|---|
| 鎘 (Cd) | 1 | 銠 (Rh) | 2B |
| 鉛 (Pb) | 1 | 釕 (Ru) | 2B |
| 砷 (As) | 1 | 硒 (Se) | 2B |
| 汞 (Hg) | 1 | 銀 (Ag) | 2B |
| 鈷 (Co) | 2A | 鉑 (Pt) | 2B |
| 釩 (V) | 2A | 鋰 (Li) | 3 |
| 鎳 (Ni) | 2A | 銻 (Sb) | 3 |
| 鉈 (Tl) | 2B | 鋇 (Ba) | 3 |
| 金 (Au) | 2B | 鉬 (Mo) | 3 |
| 鈀 (Pb) | 2B | 銅 (Cu) | 3 |
| 銥 (Ir) | 2B | 錫 (Sn) | 3 |
| 鋨 (Os) | 2B | 鉻 (Cr) | 3 |
實施新通則所帶來的挑戰
根據ICH Q3D元素雜質指南，製藥商應根據內部的檢測結果或公開文獻來進行風險評估，而非單純依賴原料藥或賦形劑供應商所提供的資訊。
以往重金屬檢測方法(比色法)在檢測項目、準確性、靈敏度等方面均有不足之處，在中華藥典<2233><2235> 正式實施之後，將能補齊舊有方法的不足。但如何因應遵循新通則，則需有完整的知識、訓練良好的操作人員與合適的樣品前處理、分析條件與儀器，最終才可完成完整方法的驗證，而此過程通常需花費許多人力與時間。以下將介紹如何快速、安全地遵循USP<233> 與中華藥典<2235> 進行藥品中的元素不純物分析。
分析程序與驗證
樣品製備與前處理
依據不同藥物樣品之特性，可從以下項目中選用合適的樣品製備／前處理方法：
- 直測法 : 通常適用於不需稀釋即可直接上機分析之液態樣品。
- 直接水溶液法：適用於可直接溶於水之樣品。
- 直接有機溶劑法：適用於可直接溶於有機溶劑之樣品。
- 間接溶液法與密閉容器分解法：建議使用密閉式消化法（Closed Vessel Digestion）進行樣品前處理，以去除樣品基質並完整取得待測金屬元素。密閉式消化可將揮發性元素的損失降至最低，消化所需的濃酸選擇則取決於樣品基質。而微波消化為目前各領域及產業皆普遍使用的密閉式消化方法。
分析儀器與驗證方式
藥典中建議了兩種分析儀器，包含感應耦合電漿原子發射光譜儀（ICP-OES）以及感應耦合電漿質譜儀（ICP-MS）。若樣品中的元素經稀釋後仍保有ppm 級的濃度，則建議選用 ICP-OES；但若樣品稀釋後的元素濃度低至 ppb 或以下，ICP-MS 則為較合適的偵測技術。
完整的分析程序包含了樣品製備與分析方法，需經一系列性能和品質測試所組成的確效計畫來確認其適用性，其中包含：
- 可檢測性（Detectability）
- 精密度（Precision）
- 專一性（Specificity）
- 準確度（Accuracy）
- 可重複性（Repeatability）
- 耐用性（Ruggedness）
- 定量極限、範圍及線性（Limit of Quantification (LOQ) and Linear Range）
經由上述的確效程序，可確認整個分析程序是否符合方法要求，同時也確保參與實驗的人員具有足夠能力產出穩定數據。
密閉式微波消化為不純物分析帶來的優勢
在USP<233> 與中華藥典<2235> 章節中建議使用密閉式消化（Closed vessel digestion）來完整地消化不溶於水或溶劑的樣品。面對難溶於水或溶劑的樣品，樣品前處理是影響分析結果的重要因素，而大多數醫藥原料或配方劑型皆屬此類。
密閉式微波消化器（Microwave Digestion System）能快速地處理大批量樣品，且操作簡易，非常適合藥品生產環境，並具有以下優勢：
- 微波消化所使用的溫度高於消化所用試劑的常壓沸點，能顯著提高消化效率。
- 微波消化的條件參數可再現於下一個樣品上，再現性佳。
- 實驗人員不需要直接操作高溫濃酸試劑、且不會直接接觸到有害酸氣(由系統直接排出)，提供更加安全的實驗環境。
- 可單次消化分解大批量樣品。
以密閉式消化進行藥品中元素不純物分析前處理
樣品前處理儀器
以密閉式微波消化器與密閉式高產量反應瓶組進行藥物樣品消化前處理。
典型的藥物樣品消化條件
以 9mL HNO3、1 mL HCl 與 0.5克樣品混合，並用以下條件進行微波消化前處理。
| 溫度 | 升溫時間 | 持溫時間 | 冷卻時間 |
|---|---|---|---|
| 200 ∘C | 5分鐘 | 3分鐘 | 2分鐘 |
微波消化完畢之後，以 ICP-OES 或 ICP-MS 進行後續元素分析。
輕鬆與國際藥典接軌
一般而言，導入時程通常需要包含 3 到 6 個月的時間來選擇及採購合適的儀器，3 到6 個月開發元素分析的方法，另外 3 到 6 個月來進行方法驗證。CEM 密閉式微波消化器符合 USP<233> 與中華藥典<2235> 中提及的密閉式消化方法，可進行藥品中元素不純物含量分析之前處理，具高效率、自動化、高安全性、再現性高等優點。科安公司集結 30 多年經驗，有多位深具實驗與分析經驗的應用工程師，能協助您導入中華藥典<2235>、完整方法驗證，加速導入流程輕鬆與國際藥典接軌。
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若需要更詳細的儀器資訊與藥品中不純物分析細節，歡迎來電洽詢 02-2728-2767或 來信與我們聯繫
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