藥物溶離試驗概論與歷史紀要

2019-08-23

藥品安全與人體習習相關，因此政府與相關單位針對藥品的生產及研究開發制定了各式規範。口服的藥品通常需經過崩散（Disintegration）與溶離（Dissolution）才能經由人體吸收，進而產生藥效。溶離試驗機（Dissolution Tester）被用於模擬人體消化系統環境，評估藥物進入人體後的溶離度，因此溶離試驗（Dissolution Testing）於藥品檢驗中扮演非常重要的角色，本篇文章將介紹溶離試驗、相關裝置與溶離試驗在歷史上的演變。

藥品為什麼要進行藥物溶離試驗?

藥品係指一切用於診斷、治療、預防疾病或減輕痛苦的藥物或化學物質，藥品無論是注射針劑、貼片、膏狀、錠狀或是膠囊型式，最終都會被人體所吸收以達到療效，因此要控管藥品的品質就需從評估藥品在人體中的吸收程度著手。但不論是動物試驗或人體試驗，皆有倫理道德的爭議且花費昂貴，因此溶離試驗成為動物與人體試驗的替代方案。溶離試驗機則是為了初步評估藥物於人體中的吸收程度而發展出的儀器，對欲評估的藥品進行溶離試驗（Dissolution Testing），以模擬人體消化道的環境，測定藥物釋放的速率，此速率則稱之為溶離率（Dissolution Rate）。

評估藥物於人體中的吸收程度，目的就是為了確保藥品的品質，且評估程序與結果需符合法規的規範。藥品的品質包含了藥物產品的安定性（Stability）、藥物產品批次間物理特性的一致性（Uniformity）並有助於配方開發的評估。因此溶離試驗在藥品優良製造規範（GMP，Good Manufacturing Practices）中是品質管制（Quality Control）的重要程序之一，在不良品檢驗及藥廠稽查等，溶離試驗也是不可或缺的項目。

溶離試驗實務上的應用

上述提及進行溶離試驗是為了確認藥品的品質，在實務上大多用於確認以下的品質項目：

藥品的活性成分是否在預期的時間、位置釋放。
製造的批次與先前批次之品質比對，且批次間的差異落於規範內。
藥品產品於保質期內可以安定地存放而不會變質。
確認藥物隨著時間變化，品質依舊保持穩定。

而下列幾種藥物產品通常需要溶離試驗來確認其品質：

傳統藥品 (例如，錠劑、膠囊、丸劑…等)
營養補充品
動物用藥

一旦得到溶離試驗數據後，即可優化藥品產品開發與估評的過程、並能確保生產批次之間的一致性，且能評估生體利用率（Bioavailability，BA）與生體相等性（Bioequivalence，BE）。

溶離試驗的演進

早在70多年前，人們已理解到一顆藥物崩散（Disintegration）成小碎片，人體才能將藥物吸收，因此早在那時崩散度的概念已被建立。1950年，藥物崩散度試驗（Disintegration Testing）已被收載入第十五版美國藥典（United States Pharmacopeia，USP XV）中，美國藥典是美國政府對藥品質量標準和檢驗方法做出的技術規定，也是藥品生產、使用、管理與檢驗的法律依據。

隨後人們理解到，藥物只是崩解成小碎片並不足以代表人體能吸收的程度，藥物碎片要完全溶解後才能真正被人體所吸收，在此時期溶離度的觀念才大致上抵定。下圖說明溶離程序的三個階段：

溶離程序的三個階段

了解溶離程序的不同階段後，接著介紹溶離試驗的歷史紀要，下表列出溶離試驗的重要紀事：

時間	歷史紀要
1950年	崩散度試驗收錄於USP
1962年	藥物主成份水溶性小於1%者，即被建議需要進行溶離試驗
1967年	開始選擇使用溶離試驗作為藥物釋放之測試
1969年	第一台商用溶離試驗機問世，Hanson Research推出世界第一台商用六槽溶離機，其基本設計概念被應用至現今市場上所有的溶離設備
1970年	USP將溶離試驗的籃網（Basket）納入官方標準方法，這也是後來USP溶離試驗的裝置一（Apparatus 1）
1977年	FDA發布生體相等性（Bioequivalence）與生體可用率（Bioavailability）法規
1978年	FDA出版溶離指導規範（Guidelines for Dissolution Testing）
1995年	USP23-NF18納入更多的溶離度試驗方法，並重新編號至方法7

Hanson Research公司創辦人Bill Hanson 與美國 FDA、USP及製藥業界共同開發溶離試驗方法與設備，推出全球第一套溶離試驗機。

上述提及美國藥典USP收錄溶離試驗度，除此之外，許多先進國家藥典方法如中華藥典、日本藥典（The Japanese Pharmacopoeia，JP）、英國藥典（British Pharmacopoeia，BP）、歐洲藥典（European Pharmacopoeia，EP）也均對溶離試驗制定規範，由此可見溶離試驗已是全球對於藥物品質一致的規範標準。

溶離試驗裝置及方法

至目前為止，USP共收錄七種標準溶離試驗方法（裝置一至裝置七)，如下所列：

裝置一（Apparatus 1）：籃法（Basket）

裝置二（Apparatus 2）：槳法（Paddle）

裝置三（Apparatus 3）：圓筒型往復式法（Reciprocating Cylinder）

裝置四（Apparatus 4）：川流槽式法（Flow-Through Cell）

裝置五（Apparatus 5）：槳盤式法（Paddle over Disk）
裝置六（Apparatus 6）：圓筒型旋轉式法（Rotating Cylinder）
裝置七（Apparatus 7）：支架型往復式法（Reciprocating Holder）

溶離試驗的重要性

現今，無論藥品的配方評估、製程品質管制或新藥開發，溶離試驗皆為確保藥品安全品質以及有效性的重要評估方法。影響溶離試驗數據的因素相當多，溶離試驗機、人員操作方式、樣品與溶離液製備，試驗中的每一個步驟都可能成為影響溶離結果的原因，唯有高準確性與高再現性的溶離試驗結果，才能確保藥品的品質。科安公司提供符合各式法規規範的溶離試驗裝置，可助您輕鬆完成溶離試驗，提供正確、高再現性的溶離試驗結果，並具有多位深具實驗與分析經驗的應用工程師，定期至國外原廠受訓，且與原廠工程師有密切合作，能協助您完成溶離試驗的方法開發與驗證。